中药复方研究,要守正更要创新

来源: 健康报 2021-10-21 15:20:42
用现代技术与语言诠释中药有效复方的临床药理机制,不仅是中医药现代发展的内在需求,更是促进东西方文明交流互鉴的关键环节。日前,中国中医科学院王永炎院士、王忠教授团队与中国人民解放军总医院陈韵岱教授、董蔚教授团队合作,协同华大基因研究院、东南大学及全国31家医院,历经10年完成了国家“十二五”重大新药创制课题——丹红注射液Ⅳ期临床试验研究,研究结果发表在《自然》杂志旗下的《信号转导与靶向治疗》(影响因子:18.187)。该研究证实了丹红注射液治疗慢性稳定型心绞痛的临床疗效,发现了其有效人群抗心绞痛的特异性可变靶点模块,为揭示中药复方临床疗效及其药理机制提供了一个可参考的研究模板。

“很多中成药临床效果很好,但因缺乏充足的循证医学证据而得不到广泛的认可和临床应用。”课题组负责人王忠教授认为,做中药循证医学研究,应在遵照国际通用和认可的方法与标准的基础上结合中药特色,创新方法,做到守正创新。所以,在丹红注射液Ⅳ期临床试验研究过程中,从研究方案设计之初疗效指标的选取、研究方法的确定,再到研究实施过程的管理策划及数据规范化收集,课题组都将王永炎院士制定的“肯定疗效、规范标准、发现机理”研究思路贯穿始终。

采用创新适应性设计
变革中药临床试验格局


适应性设计等创新性临床试验设计一直是王忠教授团队致力的研究领域,也是其团队大胆将适应性设计引入中医药临床研究疗效评价体系。在探索研究设计方法的同时,该团队曾开展多项基于适应性设计的临床研究,并将结果在国际期刊上发表,积累了丰富的经验。

“与传统临床试验设计相比,适应性设计更灵活,其可通过早期停止试验、调整样本量、筛选响应指标等方法来提高试验效率,从而使受试者最大程度获益。”课题组于亚南博士介绍,传统的临床研究成功与否,在很大程度上取决于预先假设的准确性。而适应性设计是按照临床方案预先计划,根据累积的临床试验数据的分析结果,在保证试验合理性和完整性的前提下,对临床试验方案进行修改,调整初始设计的偏差,从而提高试验的成功率。

基于此,自2011年方案设计之初,丹红注射液治疗慢性稳定型心绞痛临床研究就采用三阶段适应性设计的多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床试验设计方法。该研究设计与国际标准接轨,期间进行了两次期中分析,在保证试验完整性、合理性及可行性的基础上,分别对初始方案的次要疗效指标(平板试验的相关评价)及样本量进行了调整,保证了试验的顺利开展,使最终的统计检验达到预先设定的目标,同时控制了假阳性率。

引入数据监查体系
有效控制数据偏倚


药物临床试验的目的是评估和验证药物的安全性和有效性。为了客观评价试验风险和受益,临床试验一般应遵循随机、重复、盲法和对照的设计和实施原则。作为主要的随机对照形式之一,安慰剂和盲法是控制研究结果偏倚的两个重要手段。在中药临床试验中,鉴于中药疗效和起效机制的特点,现行政策法规鼓励使用安慰剂作为对照,对受试制剂进行优效性评价。

“丹红注射液为红棕色的澄明液体,在实现双盲、安慰剂对照的试验方法上存在很大的操作难度。”于亚南博士表示,安慰剂需具备安全性、适用性、相似性和可控性等4个基本属性,理想的安慰剂无药效或与疗效相关的活性成分,与受试制剂在包装、标签、性状等外观方面要一致,而且气味、口感上尽量接近。因此,对于丹红注射液等有色药物来说,安慰剂的制备和保证盲法实施的难度就更大。

“办法总比困难多,研究的过程就是一个发现问题、解决问题的过程。”王忠教授介绍,除了安慰剂,数据管理也是循证医学研究的难点之一。中成药成分复杂,导致临床效应多表现为“多作用靶点、低效应强度”,临床研究过程中呈现较多的测量偏倚。如何保证数据的准确、完整,提高中医药临床研究的质量和水平,是中医药临床研究中迫切需要解决的重点和难点。

该研究在制定研究方案计划书时即创新了规范化的试验全过程管理制度,包括成立独立的临床试验指导委员会、独立的终点评价(判定)委员会及独立的中医药临床研究数据监查工作委员会(CMDMC)。

值得一提的是,CMDMC是独立于临床研究组织者、申办者、发起者和研究者之外的专家组,在研究中全过程、全覆盖、全跟踪地动态介入与管理。CMDMC负责定期审查临床研究数据,监督整个临床研究质量和可能发生的安全性风险,在试验过程中开展动态的累积数据分析、盲态数据审查与分析,确保临床研究的顺利实施。

坚持以患者为中心
使研究更有“中药味”


有研究表明,心绞痛的存在使冠心病患者发生重大心血管事件的风险显著增加。因此,对慢性稳定型心绞痛症状的改善是冠心病治疗策略的重中之重,也是患者最为关心的问题。

王忠教授强调,“中医药理论重视整体诊疗,更关注患病的‘人’,强调以‘患者为中心’的诊疗模式。所以,在临床试验过程中要充分考虑患者的整体情况。”据悉,稳定型冠心病的药物治疗目标是缓解心绞痛症状和预防心血管事件。丹红注射液治疗慢性稳定型心绞痛临床研究在疗效指标的选取上,关注患病的“人”,围绕全面反映患者心绞痛状态及生存质量的相关指标进行多维度的评价。

该研究结果显示,在标准化治疗基础上,使用14天丹红注射液,即可显著缓解心绞痛发作,全面且显著提高患者的心绞痛生活质量特异性相关的西雅图心绞痛量表每个维度的评分,该效应可维持到第90天,且心绞痛消失人数比例显著高于安慰剂对照组。依据现有临床试验可证实,丹红注射液治疗慢性稳定型心绞痛确有疗效。

建立靶点模块新机制
突破中医药研究桎梏


“对于某些疾病,中药疗效显著。但因为其成分多样,与人体相互作用非常复杂,所以很难揭示其分子作用机制。”课题组刘骏教授认为,传统中药复方药理机制研究的方法,多是关注其治疗疾病中的某一通路、某些靶点或某大类功能层面。借助这些方法,研究者虽然在某一层次(整体动物、器官、细胞或分子层面)部分揭示了中药复方多靶点的药效作用机制,但大多数研究都是针对干预前后生物系统进行整体的模糊刻画,或局限于单一靶点,或某条通路,尚缺乏系统网络水平的分析。

近年来,系统生物学和网络药理学等新技术的兴起,使药物机制研究及新药研发从传统的“单组分、单靶点、单疾病”研究模式向“多组分、多靶点、多途径”的方向发展。2013年,该课题组基于生物网络的模块性、无尺度及小世界等重要特征,提出“模块药理学”的研究方法,对复杂网络进行模块化解构和分析。如今,这已成为网络药理学和系统生物学新的研究方向。

刘骏教授介绍,该研究基于多靶点网络的模块药理学研究策略,利用丹红注射液治疗慢性稳定型心绞痛的多中心、大样本Ⅳ期临床研究结果及其全RNA组测序结果,构建了丹红注射液治疗慢性稳定型心绞痛的加权基因共表达网络(WGCNA),进行模块划分后获得38个模块。与安慰剂组比较后,课题组获得Z值<0的25个差异表达模块(DEMs),并认为这些差异表达模块是丹红注射液的靶点功能模块(TFMs),并利用模块间连通性评分(CSs)构建出丹红注射液的靶点功能模块网络。课题组通过基因功能富集分析发现,部分靶点功能模块与抗炎、内皮细胞功能调节,动脉粥样硬化斑块稳定性,以及胆固醇代谢调节有关。与差异表达基因分析相比,差异靶点模块的分析方法被发现具有疗效表型相关性优势。

“该研究的意义不单在于揭示了丹红注射液的临床有效性,其最大的价值是为未来开展同类多靶点中药复方治疗优势病种的研究提供了新的思路。近年来,课题组获得了多项国内外网络模块数据分析技术发明专利,这得益于强大的现代科学技术支撑。我们坚信,不断完善相关技术将有助于揭示中药复方多靶点的临床药理机制,促进中医药的创新性发展。”王忠教授说。
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责任编辑:海涛

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